中國偽創(chuàng)新藥的謊言，終于戳破了
1992年6月，在日本房地產(chǎn)泡沫破滅進入白熱化的時期，擁有10個點影響因子，在細胞生物學(xué)領(lǐng)域影響力非凡的《THEEMBOJournal》上刊登了一篇來自京都的文章。
日本科學(xué)家Honjo在小鼠中分離、鑒定出了PD-1基因，且首次發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白PD-1。
但這一發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時的學(xué)界并未掀起波瀾，時隔8年之后，Honjo和Freeman共同闡述了PD-1/PD-L1對人體T細胞的調(diào)控作用，這一領(lǐng)域才逐漸引起重視。要知道，T淋巴細胞可是人體中重要的免疫細胞，可以識別和靶向處理感染了病原體的細胞和癌癥細胞，這項發(fā)現(xiàn)給治愈癌癥帶來希望。
電影《我不是藥神》
2002年，耶魯大學(xué)的華人教授陳列平發(fā)表的文章中指出大多數(shù)的腫瘤細胞通過表達PD-L1實現(xiàn)免疫逃逸，這為后面PD-1/PD-L1抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。
陳列平教授
在此時，一家名為Medarex的公司意識到了PD-1抗體在腫瘤治療中的潛力，迅速地投入到PD-1抑制劑的研發(fā)中，但當(dāng)時除了Honjo團隊的成果外沒有什么文獻和數(shù)據(jù)提供理論支持，整個研發(fā)過程困難重重。二十年后回望當(dāng)初，這個項目的風(fēng)險其實很大，但也值得一搏。
最終2014年，全球第一個由百時美施寶貴公司研制的PD-1抗癌藥物Nivolumab（O藥）在日本被批準(zhǔn)上市，并于2015年在美國上市。而另一個Keytruda（K藥）2014年也在美國被批上市，它成功治愈了91歲高齡的美國前總統(tǒng)卡特的黑色素瘤。
2018年，對PD-1研究做出重要貢獻的兩位科學(xué)家獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
PD-1藥物的成功推出，受到實業(yè)界和資本界的瘋狂追捧，世界頂尖的藥廠，紛紛介入這個領(lǐng)域，大量的資本機構(gòu)則緊隨其后。高瓴在過去6年內(nèi)，投資了160多家涉及生物醫(yī)藥的企業(yè)，總投資金額超過1200億元。創(chuàng)始人張磊就公開表示：“中國生物醫(yī)藥行業(yè)正在進入創(chuàng)新2.0的階段，我們會堅定的看好醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。”他認為生命科學(xué)、生物技術(shù)有望迎來寒武紀(jì)大爆發(fā)的時代。
但是，資本蜂擁下一地雞毛的事情，很多。眼下中國的PD-1賽道，還香嗎？
就在國外PD-1研發(fā)如火如荼之時，中國卻一片寂靜。
2005-2015年，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了近乎停滯的十年。截至2015年，一共積壓了2.1萬件藥品審批，其中仿制藥占80%。有藥品研發(fā)機構(gòu)的負責(zé)人稱，“以目前的審批速度，中國患者要吃上已經(jīng)研發(fā)好的藥，光拿批文號就要等16年之后。”
而就在此時出現(xiàn)了一件打破醫(yī)藥行業(yè)“沒有創(chuàng)新藥”的標(biāo)志性事件。
2015年7月22日，國家食藥監(jiān)局要求申請上市的1622個藥品注冊申請的企業(yè)自查，數(shù)據(jù)不真實的要主動撤回，如果發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假，三年內(nèi)再度申請的藥品不予受理。當(dāng)時連同濟醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院等大三甲醫(yī)院也沒有幸免，最終1622個藥品注冊申請中，撤回了85.5%。
而同年8月。國務(wù)院印發(fā)了中國創(chuàng)新藥史上最重要的“44號文”，重新定義了新藥和仿制藥，提高了把審評門檻。大部分混入“新藥”的藥品，瞬間失去了專利期的保護傘，墮入了仿制藥行業(yè)。而和國外接軌的“新藥”在審批上將一路綠燈。
有了規(guī)范的法律法規(guī)和支持性的政策后，新藥的臨床試驗審批逐漸恢復(fù)，國內(nèi)研究機構(gòu)的創(chuàng)新積極性也被激發(fā)。2015年，君實生物的特瑞普利單抗獲得臨床試驗批準(zhǔn)，是中國第一個獲批的國產(chǎn)PD-1藥物。
信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州等中國企業(yè)也緊跟步調(diào)，其PD-1藥物均在2018年之后通過臨床試驗后上市。至此開啟了中國PD-1產(chǎn)品的賽道。
在PD-1藥品問世以前，雖然癌癥可防可治的觀念有了一定的普及，但癌癥高發(fā)和高致死率的恐懼還是深深的扎根在老百姓的心中，“談癌色變”的心理也難以遏制。
最新數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)癌癥病例數(shù)約457萬人，而癌癥的致死人數(shù)已達233.8萬人。癌癥已經(jīng)成為我國的第一大死因占23%，即每5個死亡的人中就有1人是死于癌癥。
隨著我國癌癥患病人數(shù)的增長，加上患病者對于癌癥治愈的渴望，腫瘤治療市場規(guī)模在進一步增長，而新技術(shù)PD-1的誕生，使得這塊蛋糕也逐漸被很多企業(yè)所覬覦。
截至2020年9月，中國PD-1抗體的臨床試驗已達4400個，這個數(shù)據(jù)與兩年前相比增加了三倍。到今年一季度，全球共有154個在研的PD-1單抗。其中85個產(chǎn)品由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比高達55%。目前國內(nèi)在研PD-1產(chǎn)品的企業(yè)有100多家，進入臨床階段的PD-1超過50款。
但發(fā)展到如今的情形下，PD-1研發(fā)的扎堆現(xiàn)象也日益嚴(yán)重，過度關(guān)注PD-1癌癥領(lǐng)域反而忽視了其它有價值的藥物發(fā)展，同質(zhì)化的競爭也造成了嚴(yán)重的資源浪費。
而“擠”，也是這條賽道最真實的寫照。
而這條本已經(jīng)很擁擠的賽道，仍在源源不斷的涌入后來者。數(shù)據(jù)顯示，2020年CDE批準(zhǔn)了650項抗腫瘤藥物臨床試驗申請項目，其中化學(xué)藥355項，生物藥294項。
據(jù)統(tǒng)計，2021年7月5日到7月11日， CDE共收到10家上市公司提交的11個化學(xué)新藥、生物制品新藥申請。
7月5日，樂普生物核心產(chǎn)品普特利單抗新藥上市申請，這是國內(nèi)第11款申報上市的PD-1單抗，但這是新入局的樂普生物向CDE申請上市的首款藥物，其適應(yīng)癥為黑色素瘤。而2019年，國內(nèi)黑色素瘤的新發(fā)病人數(shù)為7563人，也就是說每年適用于黑色素瘤的PD-1市場規(guī)模大概是4億元，僅只占腫瘤市場的1%左右。
不難看出，現(xiàn)在的市場上不缺乏已經(jīng)上市的小癌種藥物了，加上像恒瑞、信達、君實生物和百濟神州陸陸續(xù)續(xù)上市的覆蓋大癌種的PD-1產(chǎn)品，市場好像已經(jīng)沒有什么空間了。
更加值得注意的是，這個本來就擁擠的賽道變成了一片紅海，在中國做PD-1也早已經(jīng)賺不到大錢了。
與傳統(tǒng)的化療、靶向藥等治療方法不同的是，PD-1的出現(xiàn)給腫瘤治愈的希望帶來了可能性，但以此前市場上已經(jīng)獲批的PD-1企業(yè)為例，君實生物、信達生物以及恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗產(chǎn)品，即使是在贈藥后的情況下，一年的治療費用都超過了10萬元，最高達到17萬元，可以說大多數(shù)的患癌群體都無法承擔(dān)如此高昂的“天價救命藥”。
因此在2019年底公布的國家醫(yī)保談判中，入圍的百時美、默沙東、君實生物和信達四款PD-1品類中，最終信達生物的信迪利單抗殺出重圍談判成功，被納入了國家乙類醫(yī)保目錄。此前這款注射液在國內(nèi)的售價是每瓶7838元（100mg/瓶），而納入醫(yī)保的最終價格是2843元，價格降幅高達63.73%。
2020年，國內(nèi)的另外三家企業(yè)恒瑞醫(yī)藥、君實生物、百濟神州他的PD-1藥品也談判成功，以平均降價78%的代價正式納入醫(yī)保范疇，降幅均超過70%，不但降價了，醫(yī)保報銷的比例也在50%-80%之間，這對患者來說確實是喜聞樂見，但對以此為生的PD-1企業(yè)來說，確實有所沖擊。
經(jīng)過兩輪醫(yī)保談判，PD-1的治療費用大幅降低到約5萬/年的時代，“天價”的PD-1在短短的兩年時間以降價80%的折扣成為了“平價藥”，而沒有入選國家醫(yī)保目錄的PD-1產(chǎn)品也再一次調(diào)整了贈藥政策。
盡管恒瑞醫(yī)藥靠著降價64%，銷量實現(xiàn)了突飛猛進，2020年上半年產(chǎn)品銷售收入達9.21億元，同比增長177.7%；但營收增速也正在不斷放緩，國內(nèi)PD-1銷售額的爬坡期已接近尾聲。中國的PD-1紅利期已經(jīng)逐漸接近尾聲，放量的持續(xù)性也難以保障。
而另一方面，后來者雖然都同在PD-1領(lǐng)域競爭，但研發(fā)出的不同的適應(yīng)癥對企業(yè)的意義也非常大，比如最近新獲批覆蓋更多適應(yīng)癥的百濟神州百澤安，截至目前已經(jīng)成功獲批覆蓋了霍奇金淋巴癌、尿路上皮癌、肝細胞癌等5個適應(yīng)癥，另外的2個新適應(yīng)癥非小細胞肺癌和實體瘤也會在今年正式被受理，這樣百濟神州追趕恒瑞醫(yī)藥的進度在適應(yīng)癥數(shù)量上的差距將會縮小。
但對于剛剛?cè)刖值臉菲丈飦碚f，雖然其PD-1產(chǎn)品成功獲批上市，但其適應(yīng)的黑色素瘤屬于小癌癥，不談國外最早攻克的K藥和O藥，公司都很難競爭的過在2018年底獲批上市的君實生物。能有多大的市場份額都是未知數(shù)。
據(jù)推測，在年用藥費用為6萬元的情況下，國內(nèi)PD-1單抗市場規(guī)模峰值大概只有300億元，而這300億元還是基于全部適用PD-1的癌癥患者全都用藥的情況下，相當(dāng)于肺癌等大癌種的使用率要達到80%，這么來看這個難度很大。
2020年國內(nèi)PD-1單抗市場規(guī)模在100億左右，但這條賽道已然不是一條成長性賽道，而擺在各位玩家面前的問題很現(xiàn)實，國內(nèi)PD-1市場高速增長的時代已經(jīng)過去了，高利潤的時代一去不復(fù)返，未來還或?qū)⑹艿郊傻挠绊憽?/strong>
其實目前PD-1企業(yè)面臨著“一眼望到80歲”的困境有個很大的問題就是，所有的新藥研究都是在固定的PD-1這一個藥物分子上做出的其他研究，因為新的藥物分子的發(fā)現(xiàn)是一個困難的過程。
1992年發(fā)現(xiàn)了PD-1后，過去了八年才有了進一步的發(fā)展，到最后K藥批準(zhǔn)上市，歷經(jīng)了22年的時間，所以對于企業(yè)來說，在已有科學(xué)理論支持的基礎(chǔ)上做創(chuàng)新藥是最劃算的選擇。很少有其他企業(yè)愿意選擇耗費數(shù)年的時間去尋找一個合適的新的有效的藥物分子。
縱觀中國近400家A股醫(yī)藥公司，研發(fā)占比都不高，絕對金額超過10億元的公司僅有恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、邁瑞醫(yī)療、君實生物、上海醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、健康元7家藥企。而研發(fā)費用率超過10%的公司占比不到20%，研發(fā)費用率超過15%的公司占比更是不超過10%。
2020年中國基礎(chǔ)研究在研發(fā)總投入中已經(jīng)達到了6%，但和全球生物醫(yī)藥領(lǐng)先國家普遍在15%以上的水平還有明顯差距；而中國應(yīng)用研究在研發(fā)總投入中的比例11%也遠遠落后于全球生物醫(yī)藥領(lǐng)先國家近20%的平均水平。
但為了促進創(chuàng)新藥的發(fā)展，國家藥監(jiān)局近幾年來還在進一步加快新藥審評審批的速度，2018年，是創(chuàng)新藥密集在中國上市的一年。據(jù)不完全統(tǒng)計，全年共有51款新藥在國內(nèi)獲批上市，這其中不乏K藥、九價HPV疫苗這樣的大熱產(chǎn)品。
2018年底，一個名為“臨床試驗?zāi)驹S可”的新欄目悄然出現(xiàn)在CDE的官網(wǎng)上。藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的一份公告稱，今后在我國申報藥物臨床試驗，自申請受理并繳費的60日內(nèi)申請人未收到CDE否定或質(zhì)疑意見的，即可按照提交的方案開展藥物臨床試驗。
至此中國新藥臨床試驗申請從以前的“點頭制”變?yōu)椤皳u頭制”，截至目前，公布在CDE官網(wǎng)上的臨床試驗?zāi)驹S可中的公開記錄已有將近5000個，其中大部分的適應(yīng)癥都是各類癌癥。
這么來看，在原有技術(shù)的不斷成熟和國家對于創(chuàng)新藥的政策扶持下，中國基于PD-1這個藥物分子的賽道已經(jīng)被占滿了，且受到集采政策的影響，雖然營收能夠維穩(wěn)，但紅利期也已然過去。
不過對于研制PD-1創(chuàng)新藥的企業(yè)來說，眼光看的卻更長遠一些，把國產(chǎn)PD-1賣到國外是企業(yè)未來努力的方向。
2020年10月，康方生物派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌注冊性臨床試驗達到主要終點，并獲FDA授予快速審批通道資格，并在5月正式向美國FDA提交生物制品許可申請，尋求上市。
而另一個生物制藥巨頭君實生物也于今年2月正式向FDA提交特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA。信達生物也緊隨其后，成為了第二家向FDA提交PD-1上市申請的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企。
盡管目前還沒有藥品通過審批上市，但是無論哪家公司拿到了FDA的首張入場門票，長遠來看，中國PD-1在美國上市的意義非凡，這是國產(chǎn)創(chuàng)新藥登上全球舞臺的機會，也是中國PD-1企業(yè)尋求的另一個出路。
創(chuàng)新藥這個賽道，很大程度上是跟時間賽跑，一款跨時代的新藥，要經(jīng)歷曠日持久的過程，從基礎(chǔ)的學(xué)術(shù)研究、到企業(yè)研發(fā)、再到報審、量產(chǎn)推出，前后得幾十年時間，幾十上百億美元。
當(dāng)然，時間的饋贈也是非常豐厚的，第一個做出來，大口吃肉，第二個做出來，大啖喝湯，第三個做出來，可能只有剩飯剩菜了，第四個做出來，可能飯菜沒了，要喝西北風(fēng)。
PD-1堪稱過去30年最偉大的抗癌藥，越多的公司推出，對于患者而言，是好事，但是對于那些還處在臨床研發(fā)階段，啥時候推出還沒個譜的藥企，不是什么好事，因為它們很可能已經(jīng)錯過最佳的時間窗口，雖然市場還在，但機會都被前面的藥企搶光了。
太擁擠，是眼下中國PD-1的困局，也是創(chuàng)新藥投資從前兩年的異常躁動，到現(xiàn)在稍顯冷清的原因。
破局之道，要么從基礎(chǔ)研究著手，做新靶點、新的免疫逃逸機制做“第一個發(fā)現(xiàn)者”，但這很困難；要么就只有發(fā)揮中國優(yōu)勢--生產(chǎn)，利用我們的成本和效率，把天價的商品變成老百姓賣得起，再出海需求新機會。
從短期上看，PD-1賽道會繼續(xù)降溫，特別是7月2日，CDE發(fā)布的一則通知，徹底宣告了“Me-too”時代的終結(jié)，倒逼中國的創(chuàng)新藥企從fast-follow向Me-better甚至first-in-class轉(zhuǎn)變，這是中國創(chuàng)新藥發(fā)展必須要經(jīng)歷轉(zhuǎn)型之痛。
但更長遠的角度，藥企們?nèi)绻軌虬袽ade in China的PD-1藥物賣到全世界，然后一步步將自己提升到first-in-class的水平，那中國的創(chuàng)新藥，仍然是星辰大海。
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