AIGC 的能力驚艷了所有人，背后的技術(shù)——擴(kuò)散模型，也啟發(fā)了生物學(xué)家。而當(dāng)生物學(xué)家將這項(xiàng)技術(shù)「為己所用」，就帶來(lái)了技術(shù)升級(jí)：更準(zhǔn)確地設(shè)計(jì)全新的、從來(lái)不存在的蛋白質(zhì)。結(jié)果比目前已經(jīng)存在的模型都更加優(yōu)秀。無(wú)論是 Open AI 的 DALL-E，還是開源的 Stable Diffusion，能生成以假亂真繪畫，背后的關(guān)鍵技術(shù)都離不開擴(kuò)散模型。

2022 年，人們獲得了一項(xiàng)前所未有的繪畫超級(jí)工具。普通人只要用語(yǔ)言給出描述、或者幾個(gè)關(guān)鍵詞，就可以用 AI 程序生成一張媲美專業(yè)畫師的作品。擁有了這樣工具的人，即使沒有學(xué)過(guò)繪畫、不會(huì)操作任何設(shè)計(jì)軟件，也像是擁有了神筆的馬良。而一些專業(yè)的視覺設(shè)計(jì)從業(yè)人員，也開始嘗試用新的工具輔助工作。這一波 AI 繪畫的火熱，再一次證明了 AI 圖像技術(shù)的發(fā)展。不是幾年前的識(shí)別是人還是車、是貓還是狗，而是直接生成。

AI 生成的圖像｜來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)

而技術(shù)帶來(lái)的想象遠(yuǎn)不止理解語(yǔ)言、生成圖像，也能給科學(xué)家提供強(qiáng)大的工具。也許你還記得去年夏天的 AI 刷屏，DeepMind 推出的 AlphaFold2 解決了困擾生物學(xué)家五十多年的難題——蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)。隨著這一話題的熱度攀升，人們逐漸意識(shí)到了 AI 的另一種強(qiáng)大力量。曾經(jīng)需要科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里花費(fèi)數(shù)月甚至數(shù)年，才能夠測(cè)得某個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，如今輸入一串氨基酸序列，就可以得到預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)。

DeepMind 的創(chuàng)始人兼 CEO Demis Hassabis 說(shuō)，「我認(rèn)為，未來(lái)十年我們會(huì)看到更多這樣的事情ーー人工智能真正有助于真正加速一些科學(xué)突破ーー我們希望成為更多科學(xué)突破的一部分。我們認(rèn)為這只是個(gè)開始。」

科技突破往往發(fā)生在交叉領(lǐng)域，蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)突破背后，一個(gè)關(guān)鍵便是源自自然語(yǔ)言處理的技術(shù) Transformer，應(yīng)用在了生物領(lǐng)域。這樣的模式正繼續(xù)發(fā)生：源自AI 繪畫領(lǐng)域的擴(kuò)散模型，正在加速蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)可以做的事情太多了。這項(xiàng)能力讓人類得以生產(chǎn)分子級(jí)別的「機(jī)器」，它們可以是新的藥物、疫苗、新的納米材料、為特殊反應(yīng)定制的酶……甚至可以作為污染處理方案，分解環(huán)境中的有毒分子。

蛋白質(zhì)執(zhí)行著生命的各項(xiàng)功能，也是生命系統(tǒng)中最重要的「分子元件」。比如，當(dāng)新冠病毒感染人體時(shí)，在微觀層面，首先是兩種蛋白的結(jié)合。病毒表面的刺突蛋白（S 蛋白）結(jié)合了人體內(nèi)細(xì)胞上的另一種蛋白——ACE2。

新冠病毒電鏡掃描 3D 圖，粉色的部分為刺突蛋白｜來(lái)源：Nanographics

決定一個(gè)蛋白質(zhì)擁有怎樣功能的，是它的結(jié)構(gòu)。「氨基酸序列——結(jié)構(gòu)——功能」三者間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，是理解一個(gè)蛋白質(zhì)的密碼。最難的是「氨基酸序列——結(jié)構(gòu)」之間的關(guān)系，因?yàn)橐粭l氨基酸長(zhǎng)鏈條折疊成什么樣，有無(wú)數(shù)種可能性。究竟如何折疊，受到氨基酸之間化學(xué)反應(yīng)、蛋白質(zhì)所處環(huán)境等各種因素的影響。科學(xué)家目前掌握了蛋白質(zhì)折疊的基本原理：蛋白質(zhì)會(huì)折疊到能量最低的狀態(tài)，然后保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。AlphaFold2 則用更優(yōu)的模型+暴力計(jì)算，一舉超越了之前所有的計(jì)算方法。

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，是結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的逆向問(wèn)題。兩者像是「序列——結(jié)構(gòu)」這道題的正反求解。已知序列、求解三維結(jié)構(gòu)，是結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；設(shè)定某個(gè)三維結(jié)構(gòu)、求解序列，便是蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。

人類想設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，歸根到底是想讓這種強(qiáng)大的生物元件來(lái)為自己服務(wù)。我們可以先設(shè)想一個(gè)需要的功能，然后看什么樣的結(jié)構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)功能。最初的要求可能是：瞄準(zhǔn)某個(gè)靶點(diǎn)的藥物分子、在細(xì)胞膜表面專門運(yùn)送某種物質(zhì)的蛋白……科學(xué)家最想擁有的「魔法」是，去設(shè)計(jì)一個(gè)自然界原來(lái)并不存在的蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物大衛(wèi)·貝克（David Baker）將這個(gè)正在發(fā)生的進(jìn)程稱為「蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)革命」，「這場(chǎng)革命與人類歷史上發(fā)生過(guò)的其它科技革命類似，我們將可以用新的方式來(lái)操控世界……通過(guò)『蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)革命』，我們將學(xué)會(huì)用前所未有的方式，來(lái)操控生物分子。」他目前是華盛頓大學(xué)的計(jì)算生物科學(xué)家，在 AlphaFold2 模型推出之前，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)推出的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)方式是學(xué)界的主流模型。

David Baker | 來(lái)源：華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所

如今，他的實(shí)驗(yàn)室也走在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的前沿。12 月初實(shí)驗(yàn)室發(fā)布了最新的模型 RF diffusion（射頻擴(kuò)散），這個(gè)模型將 AI 繪畫領(lǐng)域的擴(kuò)散模型創(chuàng)新地融入蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中。

另一個(gè)團(tuán)隊(duì)也發(fā)布了類似的成果，波士頓的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)公司 Generate BioBiomedicines，發(fā)布了一個(gè)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)程序 Chroma。這兩項(xiàng)最新的研究成果，都可以對(duì)性能、結(jié)構(gòu)先做一些設(shè)定，再依據(jù)這些設(shè)定來(lái)生成全新的蛋白質(zhì)。

來(lái)自貝克團(tuán)隊(duì)的一位成員說(shuō)，「我們生成的蛋白質(zhì)與現(xiàn)有的蛋白質(zhì)完全沒有相似性。」Generate Biomedicines 的 CTO 則形容，「我們可以在幾分鐘內(nèi)發(fā)現(xiàn)花費(fèi)了數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化是什么」。除了根據(jù)條件來(lái)重新設(shè)計(jì)，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的最新模型還可以生成蛋白質(zhì)片段，將片段與已經(jīng)存在的結(jié)構(gòu)匹配。

這次研究中出現(xiàn)了讓大衛(wèi)·貝克非常驚喜的結(jié)果——生成了一種附著在甲狀腺旁激素上的蛋白質(zhì)。「它憑空想出了這種蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)」。這種蛋白質(zhì)的功能是控制血液中的鈣水平。在設(shè)計(jì)時(shí)，科學(xué)家只是告訴模型荷爾蒙的信息，然后讓它生成一種與之結(jié)合的蛋白質(zhì)。接下來(lái)，在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試這種蛋白的時(shí)候，他們發(fā)現(xiàn)，新設(shè)計(jì)出的蛋白和激素緊密連接，甚至超出了現(xiàn)有的藥物。

David Baker 實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的環(huán)狀蛋白質(zhì)｜來(lái)源：華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所

如果說(shuō)提出對(duì)圖畫的描述，讓 AI 幫你作畫已經(jīng)超出想象；提出一個(gè)對(duì)蛋白質(zhì)的要求，讓 AI 幫你設(shè)計(jì)出這樣一個(gè)分子，更像是一種超級(jí)能力。大自然花了上億年形成蛋白質(zhì)進(jìn)化規(guī)律，人類雖然不能完全翻譯這些規(guī)律，卻可以發(fā)明強(qiáng)大的工具，并對(duì)它發(fā)出指令：「生產(chǎn)一個(gè)可以與 X 結(jié)合的分子」。

擴(kuò)散模型已經(jīng)在 AI 繪畫顯示了威力。最基礎(chǔ)的直覺原理來(lái)源于物理學(xué)。在環(huán)境中，氣體分子會(huì)高濃度區(qū)域擴(kuò)散到低濃度區(qū)域，這個(gè)過(guò)程，也類似噪聲逐步擴(kuò)散、最終導(dǎo)致信息丟失。

將這個(gè)原理運(yùn)用在圖像生成，便是將「噪聲逐步擴(kuò)散、最終信息丟失」的過(guò)程逆向運(yùn)作。先生成一張充滿大量噪聲的圖片，再基于 AI 能力，一邊猜測(cè)哪些對(duì)于最終的圖像而言是「噪點(diǎn)」，將其去除，那么剩下的便是所需的「信息」。通過(guò)迭代，在噪聲中反復(fù)提取出「信息」，最終生成被指定的圖片。

為什么擴(kuò)散模型用于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，會(huì)有更強(qiáng)大的結(jié)果呢？極客公園咨詢了兩位計(jì)算機(jī)生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者。他們表示，目前會(huì)有一些依據(jù)模型特點(diǎn)的推測(cè)，但還很難說(shuō)清楚。不過(guò)目前的研究結(jié)果，已經(jīng)證明了擴(kuò)散模型的潛力。Baker 實(shí)驗(yàn)室表示：射頻擴(kuò)散方法在許多問(wèn)題上優(yōu)于現(xiàn)有的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法。

比如用來(lái)設(shè)計(jì)皮摩爾級(jí)別的結(jié)合劑（1 摩爾=10^12 皮摩爾）。Barker 實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家 Joseph Watson 難掩興奮地在 Twitter 上分享結(jié)果：我們?cè)O(shè)計(jì)了五種醫(yī)學(xué)相關(guān)分子的粘合劑。這些結(jié)合蛋白通過(guò)了最嚴(yán)格的計(jì)算機(jī)測(cè)試，現(xiàn)在正在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試它們。將來(lái)，可能只需要幾秒鐘就可以為任何目標(biāo)設(shè)計(jì)出高親和力的結(jié)合蛋白。

五種粘合劑｜來(lái)源：Joseph Watson

而在 Generate Biomedicines 的最新成果中，具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子表現(xiàn)優(yōu)異。

Baker 曾經(jīng)說(shuō)，「有時(shí)候我自己也會(huì)覺得這像是魔法。我喜歡做這些魔法般的事情。」只不過(guò)為了取得這些「魔法」，他們經(jīng)歷的失敗、復(fù)雜的研究過(guò)程，很少為外界所知。

還有許多結(jié)果等待驗(yàn)證。設(shè)計(jì)出的蛋白是不是能夠如所設(shè)想的具有特定功能？這需要合成出蛋白質(zhì)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。目前 Baker 實(shí)驗(yàn)室正在鑒定一種能與新冠病毒相關(guān)的蛋白。這種蛋白具有對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，能夠與病毒上三個(gè)對(duì)稱的刺突蛋白結(jié)合。

今年 6 月份，一款新冠病毒疫苗在韓國(guó)獲批上市。這是科學(xué)家運(yùn)用之前的蛋白設(shè)計(jì)能力研發(fā)出的疫苗。這款名為 GPB510 的疫苗，是一個(gè)人工設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)納米顆粒，上面布滿了新冠病毒的刺突蛋白片段。（下圖中的紅色部分），這些片段能夠激發(fā)人體產(chǎn)生抗體。

不斷發(fā)展的工具，會(huì)給人類帶來(lái)更多不同功能的蛋白質(zhì)；如今，正來(lái)到了不斷突破的加速期。